陈启仪：以肠菌移植为杠杆撬动学科体系建设与发展
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各位同行、各位观众，大家上午好！我是来自上海第十人民医院的陈启仪医生，非常荣幸和大家做一个肠道菌群移植的话题，也是现在非常热门的一个话题，关于肠菌移植在临床的应用。
很多人不能理解，你一个消化外科的医生，一个胃肠外科的医生，怎么在从事内科医生的一个技术呢？请听我从学科建设和大家做一个分享，题目是“以肠菌移植为杠杆撬动学科体系的建设与发展”。
我们是2017年正式加盟到同济大学附属第十人民医院，也就是上海市第十人民医院，之前整个团队在南京军区南京总医院，现在叫东部战区总医院普通外科。
从南京到上海，在上海这么高水平的医院，我们怎么生存怎么发展？面临发展道路的选择，我们选择了一个非常好的方向。
01
现实需求与临床积淀
我们知道，随着社会的高速发展、经济的腾飞、环境的改变等等，各类慢病逐渐增加，包括便秘、糖尿病、高血压、肥胖、癌症……正是在短短的工业化高速发展过程当中，出现了疾病谱的不断改变。
疾病谱的改变和什么样的状态有关系呢？
很多的研究发现，肠道菌群在各类疾病的发生发展中发挥非常关键的作用，尤其80%的慢病发生在肠道。
希波克拉底非常智慧地讲到，肠道是人类的万病之源。肠道的健康状态决定了人类整体的健康状态，所以从肠道菌群出发，去干预、预测、预防疾病，目前已经是国际的热点。
尤其是老祖宗发明的肠菌移植、粪便移植，我们叫黄龙汤，也叫金汁等等。用我们老祖宗的智慧治疗很多濒死的患者，达到非常好的疗效。
在近代史中，尤其抗生素的广泛使用导致的另外一个问题，就是抗生素相关腹泻，尤其是艰难梭菌感染（CDI）逐年增加。
这一类疾病怎么治疗？
传统的治疗手段，还是用抗生素中的万古霉素，但会带来另外一个问题，会导致肠道菌群的紊乱。
在美国，最早利用老祖宗的方法，用正常粪便灌给一个艰难梭状芽孢杆菌感染的患者，达到非常好的疗效。从此逐渐利用肠菌移植，尤其是在艰难梭状芽孢杆菌感染中运用。
应用过程中发现，肠道改善以后，肠道外的疾病也得到很好改善，尤其是肠脑轴、肠肺轴、肠肝轴、肠内分泌轴、肠骨轴、肠免疫轴等等，都发生了非常好的改善。此后，肠菌植逐渐进入临床医生的视野。
十年左右的蓬勃发展中，我们发现了很多非常有意思的现象。对于复发艰难梭菌感染是非常有效的，有效率达到90%。在艰难梭菌感染治疗有效率也是非常高的，以及肠易激综合征、克罗恩病治疗，还有脑肠轴。尤其是自闭症的研究发现，肠菌移植发挥非常好的临床疗效。
在国际上，复杂性、难治性、慢性功能障碍性疾病，炎症性或者是肠道为主的肠道外疾病，肠菌移植都逐渐在临床应用开来。
所以在很多领域，肠菌移植也好，肠菌移植的制备技术也好，都纳入了当年的医疗重大突破。
我们也在2017年提出了肠菌移植的治疗理念，以后我们就在临床当中广泛使用。
欧美国家已经将肠菌移植纳入复发性艰难梭菌感染的一线治疗，它的有效率可以达到90%以上。尤其是美国FDA批准的SER-109，这款活菌药物用来治疗艰难梭状芽孢杆菌感染。
在肠菌移植的研究过程中，我们也关注到要怎么切入活菌药物开发当中，怎么切入到药品研发当中。
中国是在走技术路线，它作为一种技术被应用推广，包括上海也是将肠菌移植纳入临床应用技术，而不是药物。
作为长期有效能够走长远的一条路来讲，我们可能会将药品的研发，作为一个新的选择。
我们中心最早在2012年就开始了肠菌移植治疗。这是2022年的数据，今年应该会突破1.2万例患者。
10万次的大样本的临床数据，为什么我们能这么去开展？我们的信心在于哪里？最重要的是在于临床疗效。
我们治疗了大量的肠道功能性疾病、炎症性疾病、感染性疾病，还有一些肠道外疾病，包括自闭症、帕金森病，还有免疫性疾病。治疗过程中发现它的疗效非常好，我们才有信心开展这个新型的技术。
整体的1年有效率可以达到61.42%，最高的有效率还是复发性CDI感染，1年之后有效率还是保持在86.93%，所以还是非常高效的。尤其是对一些包括像自闭症这样没有药物选择的难治性疾病，它也发挥了非常好的作用。
正是基于这样的疗效，我们才广泛在临床中应用。
但也带来了新的问题，我们怎么更有信心更好地在临床开展并符合国家的DIP改革策略？
如果说一个慢性疾病被打上肠菌移植治疗，它的CMI值（病例组合指数）可以增加0.4~0.7分。临床医生会非常清楚，0.4~0.7对一个疾病的医保付费来讲，它的难易程度来讲是非常高的，对药占比、耗占比也是非常大的下降。所以，我们更有信心在这个领域做更多的工作。
02
组建团队与科室
接下来，我们就组建了科室。
很多人参观时问，你这科室怎么来建起来的？
2017年6月，我们成立了肠道微生态诊疗中心，当时只有3个病房、10张床，也只有1个医生加1个护士，运行非常艰难。我们叫到上海滩去创业。
怎么闯荡上海滩？我们的根基就在10张床、1个医生、1个护士。由于这项技术得到了比较好的推广，当年院领导非常地关注，也确实看到了这项技术对疾病治疗的作用。所以在2018年2月的时候，开始给我们配床、配医生，年收治量也快速增长。2018年8月，我们又加床加医生。到了2021年，再给我们增加了1个病区、16张床位，医生也增加了，年收治量再次快速增加。
这都是得益于肠菌移植的发展，更重要的是对于疾病治疗策略的转折，提高了传统治疗无效的一些慢病、难治性疾病的整体疗效，才有了科室的发展。
我们人员也是从只有几个医生，逐渐地形成一个规模非常庞大的队伍。
其中包括由秦环龙院长和李宁教授领衔的庞大的治疗团队，包括技术研究团队、生信分析团队、无菌动物平台、临床治疗团队以及肠菌库、转化应用的团队等等，形成一个将近60多个人的庞大团队，支撑整个技术发展。
03
解决合法性
这项技术发展到一定程度的时候，我们发现一个问题，怎么更能由整个医疗系统来支持你发展、支撑你发展，尤其是有没有红头文件给予这项新技术去发展。
2017年，我们带着很充足的信心来到上海，希望能够很快拿到一个技术的准入。首先是过伦理，所有的疾病在治疗过程中都需要过医院的伦理委员会，这样才能去合法地开展。
第二，更重要的是申报新技术，这花费了我们整个团队非常多的心血。
2017年9月启动，当时我们非常有信心，觉得这项技术非常好、治疗效果也非常好，上海卫健委同行应该会支持我们。但是拿出来的时候很多同行不认识，还有人质疑这项技术是不是能够治疗疾病，导致3次申报不成功。
这也对技术发展有非常大的帮助，让我们不断提供循证医学证据，不断改变治疗策略、提高临床疗效、降低并发症。2020年5月，卫生行政管理部门终于认识到这项技术在临床应用的好处，尤其是结合国际的发展趋势，正式批准应用。
我们欣喜若狂，上海正式以红头文件形式允许医院开展这个技术，对于整个上海来讲，甚至对整个国内的肠菌移植技术发展来讲是非常有帮助的。
但是这技术管理非常严格，它叫限制类新技术，是有条件才能开展的。什么条件呢？卫健委的领导委托我们与其一起，来制定中国的肠菌移植技术管理规范。
2021年8月27日，正式出台了应该是国家第一个以红头文件形式的《上海市肠菌移植技术管理规范（2021版）》。我们从源头上就要避免出现发展道路的扭曲，所以在制定的技术管理规范是非常严格的，导致我们再去申报还得补充很多的文件。
即使很难，但是我觉得对这项技术的发展，尤其是健康发展来讲，产生了非常重大的作用。
技术拿到之后，我们就要到卫监所去备案。因为它是限制类新技术，备案的时候就是利用红头文件的有没有达到这个条件。我们不断实验室改造、不断流程化改进，备案了4次，最后在2021年10月正式批准，将肠菌移植纳入到上海十院的诊疗目录当中。
这时候才真正解决它的合法化问题，就是上海十院可以开展了。
接下来一个问题，怎么收费？
这个技术，大家没听过也不知道，所以我们在申报技术准入的同时也在申报物价。经过了艰辛的努力，2022年11月，我们正式拿到上海市医保目录的医保收费代码。上海市正式可以合理合法地在临床当中使用肠菌移植术，也可以收费了。
04
组建实验室
这项技术发展的良好，我们又该怎么来让它发展的更好更规范？
接下来，我们组建实验室。
如果在座的也有从事肠菌移植的，最早的发展都是人工去制备菌液和胶囊，尤其是菌液的制备。
一开始我们在上海建的实验室200多平米，但还是不够完善。2020年，由上海市科委、华大集团、上海十院、上海信谊共同组建了“上海市人体肠道菌群功能开发工程技术研究中心”。
中心将近1000平米，以GMP车间的形式进行胶囊、菌液的制备，还有大数据的分析、供体受体的数据分析等等。包括了菌液胶囊等等，临床疗效进一步提高。
这使我们有大量的智能化样本库，可以储存40万管的样本，也是非常智能化、超低温的样本库。
我们有三大功能中心运营，包括菌液制备、胶囊制备、检验检测，还有肠菌库等等。
总体框架是希望通过这样的工程技术中心进行肠道功能菌的开发，创新微生态制剂的生产与制备，以及肠菌移植临床标准化与规范化的制定等等，建成一个真正的肠菌移植的临床研究和临床研发中心。
目前中心可以年制备菌液15万支、胶囊30万粒，这样的规模体量应该来说还是能够满足目前的临床需求。
我们也组建了多组学的平台，包括检验检测、供体受体的精准匹配，肠道菌大数据分析、生物信息学分析，以及多组学检验检测。支撑这项技术不单单是一个临床技术，还是一个非常好的临床研究手段，一个产业转化的非常重要的临床平台。
我们还有组建微生物多组学的全套分析流程，包括16S、宏基因组学、代谢组学，还有功能菌开发等等。
05
制定规范与标准
我们还要制定规范、制定指南。
我们在2020年制定了中国第一部《肠菌移植标准化方法学的建立与临床应用专家共识》，是上海市卫健委让我们牵头的技术指南规范的一个升级版。
同年还制定了《菌群移植途径的选择与建立临床应用中国专家共识》，肠菌移植究竟采取胶囊途径、胃镜途径、结肠镜途径，还是TET（经内镜肠道植管术）途径，我们在共识当中提出了一个路径的选择。
2022年，国家卫健委委托我们制定了《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识（2022版）》，从行政管理层面对肠菌移植技术进行管理。
通过什么途径进行比较好的供体的筛选，究竟什么是好的供体，什么是坏的供体，筛选的途径，筛选应该怎么管，我们也在2022年制定了一个中国的专家共识。
我们同时要制定标准，包括信息化。所有病人的受体也好供体也好，都有一个二维码，很容易一扫二维码就知道供体的特征，什么样的基本信息，怎么样的菌群结构，怎么样的代谢物，受体又是什么样的情况。
所以，要有个非常完善的信息化流程。
同时还有菌液和胶囊制备，怎么来做菌液，怎么来做胶囊，我们要提出一个标准给我们同行参考。
我们还制备了小肠液，把小肠液拿出来做一个胶囊，给有小肠功能障碍性疾病的患者使用。
供体筛选，我们有非常多的量表，非常多的问卷调查，从临床前、临床中，以及入选、筛选合格，都会有非常详尽的流程，这是基本的一些管理。
我们不单是筛，我们还要管，这也是很多人都忽视掉的。
整个功能筛选化的过程包括初筛，心理状态也要进行评估，粪便常规、粪便菌群检测，最后到合格供体，此后还要进行很严格的管理。
我们团队在2021年发布在Gastroenterology的将近8500例供体筛选的管理经验，进行了国际标准的一些制定。
我们还有标准化的制备车间，人员也好，设备也好，都是非常完备的团队和整个系统。
我们制定了非常多的肠菌生产制备的标准，根据临床需求和临床发现的一些问题，对胶囊检验进行制备和迭代升级。
这是我们标准化的工艺流程，进行菌液的收集、制备、分离、处理、冻干等等一系列过程，最后出库给临床应用。
我们也有质量控制标准，包括什么叫合格的菌液，什么是合格的胶囊，每个供体都要在捐献时、制备后进行检验检测，看看它是不是一个移植菌，移植的是活菌还是死菌，有没有达到要求的量，同时更多地排除致病菌、寄生虫和多重耐药菌。
大家会关心，究竟什么样的人适合做肠菌移植？
一开始会存在两种声音，特别早期的时候，很多人会质疑它，认为这是个伪科学。第二种是过度地夸大它的作用。所以我们要科学理性地看待这项技术。
经验来看，我们认为肠功能障碍性疾病、炎症性疾病、CDI感染，以及抗生素相关性腹泻都还是适合的。
我们还要明确肠道外疾病是不是伴有肠道症状，而且这些肠道症状和肠道外疾病是不是有关系，肠道或者肠道菌群紊乱和肠道外是不是有关联。如果有，我们认为还是适合；如果没有，我们对这样的疾病还是要慎重的。
究竟用什么途径来进行移植？上消化道途径用鼻空肠管、胃镜，还是下消化道途径用结肠镜、灌肠以及胶囊，还有TET途径等等。我们认为，应该根据不同疾病的类型选择不同的方法。
比如对于营养不良的患者，又是克罗恩病患者，我们可能会选择鼻空肠管途径，移植的同时进行营养支持。如果病变在末端回肠，单纯做肠道移植可能没办法在小肠上段定植，我们认为需要上消化道途径。如果是单纯结肠溃疡、结肠功能问题，我们可以选择近结肠的途径。
再有究竟吃几个疗程、做几个疗程，也要根据大样本数据得出标准化流程。包括复发性CDI、IBS（肠易激综合征）、IBD（炎症性肠病）等等，我们都有不同的疗程推荐。
最后大家会关心，是不是容易出现并发症。大家不敢做的原因就是怕并发症，因为粪便这么脏的东西移植到肠道是不是会产生新的问题。
通过我们1万多例的研究来讲，整体的并发症发生率还是非常低的，主要是便秘、腹泻、腹胀、一过性发热、恶心、呕吐这些症状。这些症状是自限性的，只要停止移植，一般在24~48小时就会停止。
我们也建立了一些行业标准，包括肠菌移植供体的团体标准、移植物质量控制的团体标准。
我们正在递交肠菌移植供体筛选与移植物质量控制的国家标准。
06
创建专业学术组织
我们创建了学术组织，包括中国人体健康科技促进会肠道微生态与肠菌移植专业委员会等等。
我们也创建一些联盟，还有很多的临床研究以及科研转化。
07
临床研究与转化
我们整体的思路是将菌群作为一种诊断模型，再提出肠道菌群的致病学说，进行干预的策略。
我们已经发表了若干篇的高质量的临床研究以及基础研究，都是围绕肠菌移植开展的。
我们也发现了一些非常科学的问题，如肠道菌群失衡的特征性，建立了疾病诊断模型，发现了慢性病肠道菌群失衡的变化规律，建立了菌群的指纹图谱等等。对大概16种慢性病检测了肠道菌群的物种、丰度、结构，并建立了诊断模型。
我们揭示了肠道菌群失衡多组学的一些特征，建立了菌群诊断的新模型，在临床当中应用。
我们解析了慢病特征性细菌的致病性，诠释了治病的新机制，尤其是肠菌移植的人源化疾病的无菌动物模型构建，对疾病治疗产生非常大的影响。
我们同时发现细菌能够调控大肠癌的发生发展，尤其是具核梭杆菌对大肠癌的发生发挥非常关键的作用。
同时我们建立了五步-六维度菌群移植供体筛选标准，我们发表在Gastroenterology的文章就是供体筛选的管理策略。
我们同时建立了移植的临床方法学的策略和一些标准，同时提出“同济标准”，文章发表在Lancet Gastroenterology Hepatology。
我们同时在开展多中心临床研究，目前有8项临床研究在进行中，尤其是自闭症的全国多中心随机双盲对照研究，非常受关注。
我们还提出了肠菌联合小肠液移植的全菌谱移植。
我们同时研制了肠菌分离仪器与溯源的仪器设备，从马桶到后台制备，都有一整套的仪器设备在制备在应用，对未来活菌药物的申报有很大帮助。
我们也开展活菌药物研究，尤其儿童自闭症肠菌移植胶囊技术专利的申报，以及自闭症的活菌复合物专利，并已经向美国FDA提交临床研究。
我们也拿到一些奖项，包括上海市医学奖、上海市科技进步奖，应该是中国第一个以肠菌移植获得的省部级奖项。
08
学科建设与发展
我们怎么来进行学科建设？发展这项技术对我们学科有什么样的帮助？对年轻医生有什么帮助？
我们从学科的建设开始，正在进行临床肠道微生态诊疗中心建设。我们拿到了6000万的张江项目，进行中心建设与肠菌移植物研发。
我们在上海医学中心还有一个4000平米的研发中心，包括菌液制备、胶囊制备、活菌药物研发。
最后，肠菌移植对我们的学科有什么帮助？
肠菌移植对很多疾病都有帮助，对慢性病、炎症性肠病、放射性肠损伤、肿瘤性疾病，还有其他复杂的疾病。
我是胃肠外科医生，肠菌移植治疗对很多的疾病过程的有效率是60%~70%。没有效果的病人，比如慢性便秘病人，我们可以手术治疗。对于很多复杂的IBD病人，我们也可以手术治疗。这对外科体系的建立产生很大的作用。
我们依托肠菌移植，刚刚牵头制定了《慢性便秘的肠道微生态治疗中国专家共识》《小肠梗阻的诊断与治疗中国专家共识（2023版）》，已陆续发布。
总结一下，这项技术是有创新性也具有颠覆性的临床应用，它的安全性还是非常高的，有效性也非常，适应证也是非常广，还有很高的研究价值和经济价值。更重要的是，它可以促进学科和人才队伍的建设。
但它也存在政策壁垒等一些问题，很多地方特别是行政管理部门没让你去开展，还需要全国多中心临床研究数据支撑它的安全性、有效性，同时我们要做更多的质量控制。
虽然我们提出了质量控制的标准，包括菌液和胶囊的制备流程，但究竟是不是这样，还需要更多同行一起努力。我们可能还要继续优化入选标准和排除标准，规范化治疗流程。
最后的路，我们希望能走到精准化肠菌移植。
这是我和大家汇报的题目，谢谢大家！
本次演讲由SEIMEI森美品牌赞助，5月22日录制于CHINAGUT 2023肠道大会。